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乙酰化调控的核内受体翻译后修饰作用
组蛋白被修饰引起的染色质结构的改变,在真核生物基因表达转录调控中发挥着重要作用。这些修饰主要包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等,其中组蛋白乙酰化尤为重要。真核细胞组蛋白N端赖氨酸残基的乙酰化与基因的转录激活有关。
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组蛋白乙酰化酶HAT
HATs能把乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白N端的特定赖氨酸残基上,中和它所带的正电荷,增加其疏水性,降低组蛋白与DNA的亲和性,使染色质松解,转录因子易于结合DNA链,故组蛋白乙酰化有利于基因转录。
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迄今为止,已鉴定的人HAT可分为5大类。
① 第一类:人GCN5和P/CAF(p300/CREB binding protein associated factor)
② 第二类:CBP(CREB结合蛋白)和p300
③ 第三类:TAF250(TATA盒结合蛋白相关因子)
④ 第四类:以SRC-1和ACTR两种蛋白为代表
⑤ 第五类:TIP60和MOZ
所有的乙酰化酶都能修饰自由形式的组蛋白,但只有一小部分能使核小体结构中的组蛋白乙酰化,一般来说,H3和H4虽比H2A和H2B易被乙酰化,但CBP和p300能修饰全部四种组蛋白。
组蛋白去乙酰化酶HDAC
HDAC能水解乙酰化赖氨酸,使其脱乙酰基,恢复所带的正电荷,因此与带负电荷的DNA紧密结合,抑制基因转录。组蛋白低乙酰化常使染色质失去转录活性。
在哺乳动物中,存在HDAC-1,HDAC-2两种。HAT和HDAC除调节组蛋白八具体外,也可调节某些转录因子(p53,HMG,GATA-1等)、细胞周期素、信号级联分子等非组蛋白的乙酰化。
HAT在肿瘤中的作用
一些证据表明HAT具有肿瘤抑制功能,如果HAT活性确实或失调可能导致癌症的发生。在直肠癌、胃癌中,p300常发生点突变,使活性区域的氨基酸突变;80%的胶质母细胞瘤可见p300的LOH(杂合性缺失)。
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HDAC在肿瘤中的作用
HDAC基因缺陷也常使细胞恶性病变。HDAC拷贝数过多,或者HAT拷贝数较少,组蛋白乙酰化平衡就向去乙酰化方向移动,导致基因表达失调。
乙酰化检测方法
染色质免疫共沉淀CHIP:即通过抗乙酰化话抗体将与组蛋白结合的DNA拉下来,然后通过PCR的方法检测DNA含量的多少,确定乙酰化水平。
乙酰化研究的意义
可逆性的组蛋白乙酰化平衡对维持染色质结构,调节基因表达、细胞增殖分化的作用。对染色质解雇进行修饰已成为肿瘤治疗的一种新思路。HDAC抑制剂成为肿瘤靶向治疗的靶标之一。HDAC抑制剂能够阻滞肿瘤细胞的细胞周期、促进分化、诱导凋亡;抑制肿瘤细胞的迁移、浸润和转移及肿瘤血管生成。
(来源:解螺旋)
原文链接: http:/www.novoprolabs.com/support/articles/201411211141.html
(by admin)
2014-11-21