乙酰化调控的核内受体翻译后修饰作用

组蛋白被修饰引起的染色质结构的改变，在真核生物基因表达转录调控中发挥着重要作用。这些修饰主要包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等，其中组蛋白乙酰化尤为重要。真核细胞组蛋白N端赖氨酸残基的乙酰化与基因的转录激活有关。

组蛋白乙酰化酶HAT
HATs能把乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白N端的特定赖氨酸残基上，中和它所带的正电荷，增加其疏水性，降低组蛋白与DNA的亲和性，使染色质松解，转录因子易于结合DNA链，故组蛋白乙酰化有利于基因转录。


迄今为止，已鉴定的人HAT可分为5大类。

① 第一类：人GCN5和P/CAF（p300/CREB binding protein associated factor）

② 第二类：CBP（CREB结合蛋白）和p300

③ 第三类：TAF250（TATA盒结合蛋白相关因子）

④ 第四类：以SRC-1和ACTR两种蛋白为代表

⑤ 第五类：TIP60和MOZ

所有的乙酰化酶都能修饰自由形式的组蛋白，但只有一小部分能使核小体结构中的组蛋白乙酰化，一般来说，H3和H4虽比H2A和H2B易被乙酰化，但CBP和p300能修饰全部四种组蛋白。

组蛋白去乙酰化酶HDAC
HDAC能水解乙酰化赖氨酸，使其脱乙酰基，恢复所带的正电荷，因此与带负电荷的DNA紧密结合，抑制基因转录。组蛋白低乙酰化常使染色质失去转录活性。

在哺乳动物中，存在HDAC-1，HDAC-2两种。HAT和HDAC除调节组蛋白八具体外，也可调节某些转录因子（p53,HMG,GATA-1等）、细胞周期素、信号级联分子等非组蛋白的乙酰化。

HAT在肿瘤中的作用

一些证据表明HAT具有肿瘤抑制功能，如果HAT活性确实或失调可能导致癌症的发生。在直肠癌、胃癌中，p300常发生点突变，使活性区域的氨基酸突变；80%的胶质母细胞瘤可见p300的LOH（杂合性缺失）。

HDAC在肿瘤中的作用

HDAC基因缺陷也常使细胞恶性病变。HDAC拷贝数过多，或者HAT拷贝数较少，组蛋白乙酰化平衡就向去乙酰化方向移动，导致基因表达失调。

乙酰化检测方法

染色质免疫共沉淀CHIP：即通过抗乙酰化话抗体将与组蛋白结合的DNA拉下来，然后通过PCR的方法检测DNA含量的多少，确定乙酰化水平。

乙酰化研究的意义

可逆性的组蛋白乙酰化平衡对维持染色质结构，调节基因表达、细胞增殖分化的作用。对染色质解雇进行修饰已成为肿瘤治疗的一种新思路。HDAC抑制剂成为肿瘤靶向治疗的靶标之一。HDAC抑制剂能够阻滞肿瘤细胞的细胞周期、促进分化、诱导凋亡；抑制肿瘤细胞的迁移、浸润和转移及肿瘤血管生成。
（来源：解螺旋）

原文链接: http:/www.novoprolabs.com/support/articles/201411211141.html

(by admin)

2014-11-21