新药的研发是—件耗资巨大而效率很低的工作，为了增加新药研发的效率，科学家们一直致力于寻找新的药物设计和药物筛选的方法。1990年代，Jencks提出了“基于片段的药物研发”(fragment-based drug discovery，FBDD)这一概念，即通过对于靶标结合的片段分子筛选和优化可以得到新颖的药物实体。Cell一篇综述详细解释和阐述了这一最新的技术，并简单概述了B-RAF、HSP90和BACE的开发过程。

什么是FBDD技术？

FBDD是最近十年来刚刚兴起的一种药物研发新技术和新方法。过去十年中很多制药公司采用高通量筛选(high—throughput screening，HTS)寻找新的药物分子，但是巨大的投资却没有换来质量和数量都令人满意的新分子实体药物，这种方法不是非常成功的部分原因是由于这种筛选方法自身的复杂性和被筛选的化合物数量极其巨大所造成的。

而FBDD却可以弥补HTS方法的不足。与HTS相比，FBDD的优势在于：

• 1)化合物库小；

• 2)化合物结构简单，一方面它们简单的结构却使它们与靶蛋白的热区结合，从而使片段筛选的命中率高于HTS；另一方面便于筛选后的结构改造；

• 3)筛选到的化合物质量高；

• 4)高效性，新颖性。筛选中所用的检测方法能在很短的时间内完成对标记蛋白的检测，所以筛选一个化合物库的时间比高通量筛选要短的多。

基于这些优势，越来越多的制药公司开始采用这种策略进行新药的发现，FBDD的出现为药物设计提供一种新的选择。

FBDD的过程

FBDD的过程主要包含三个环节：1、片段库的建立；2、筛选得到可与靶点结合的片段，以及这些片段的结构构象；3、将这些片断延伸或者合理连接成为“药物分子”。在构建任何化合物库时，要求片段到达以下要求：1)高溶解度；2)高纯度；3)不能含有活性功能团。

FBDD发展的—个重要基础就是高灵敏度的筛选方法，该方法的基本点是首先筛选结合于生物靶分子亚活性 位点的低亲和性配体然后通过优化和组装便得到所期望的高亲和性配体。x-射线晶体衍射方法，能够测定配体和受体复合物的三维结构，同时提供分子间氢键、分子内氢键、成键原子间的键长、键角、扭角等准确可靠的信息，为片段分子的改造和新药设计提供合理的建议，极大地缩短为获得先导化合物和药物分子正确结构所需的时间。

表面等离子共振技术(Surface Plasmon Resonance，SPR)作为一种配体筛选技术也得到了研究者的青睐。SPR技术因其高通量、特异性及能在天然状态下研究药物分子与靶点的相互作用而且耗费低，无需标记的蛋白，很适合用于片段分子的筛选。

目前国际性生物制药公司几乎都有基于SPR原理的Biacore仪器用于新药的研究和筛选。通常筛选到的初始片段活性是很低的，所以筛选后的关键就在于对其加工以提高它的活性，一般采用片段进化，片段连接和片段的自我组装这几种方式对片段进行改造。

B-RAF、HSP90和BACE的开发过程FBDD技术的3个成功的例子分别为B-RAF、HSP90和BACE的开发。这3种药物的研发都是通过与靶蛋白的热区结合进行片段筛选，得到了一系列的片段，三元复合物的三维结构显示可以通过找到合适的连接子，将两个片段连接起来，结果能得到新的化合物。在得到的新的化合物的基础上对其进行结构修饰，就得到了最终的产物。

综上所述，FBDD技术正处于高速发展阶段，已涌现出许多方法，但同样也面临着很多挑战，但已显现出其巨大潜力，已有的这些成功的例子让我们相信FBDD必将成为药物设计的一个重要的、不可缺少的有效手段。

参考文献：Experiences in fragment-based drug discovery.

来源：解螺旋

2016-05-31