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为生命体"中心法则"的枢纽，RNA分子不仅是基因表达的调控分子，而且具有调节蛋白质合成的潜力。因而，RNA分子作为一种治疗剂，成为科研界的新宠，
并不足为奇。总的来说，RNA正在改变我们对基因、基因表达和基因调控的思考方式。最近，Science发表的三篇综述为我们解密RNA神奇的世界。mRNA的表观修饰
RNA的表观修饰大约包括100种，最近已有初步证据证实RNA的表观修饰，可促进mRNA在翻译与剪接中的作用，并为进一步了解mRNA修饰对细胞及发育调节因子的潜在影响奠定了基础。本文通过基因组转录技术发现了三种mRNA修饰：N6-甲基腺嘌呤（m6A）、5-甲基胞嘧啶（m5C）和假尿苷（Ψ）修饰。在细胞核内，mRNA的m6A及其他修饰可通过双向识别和改变RNA二级结构来改变pre-mRNA和pri-miRNA的合成。当RNA被转移至胞质后，可进一步通过m6A修饰来改变翻译的效率和精确度。
参考文献：Messenger RNA modifications: Form, distribution, and function
mRNA5’端UTR的翻译调控区
在真核生物中，mRNA的5’非编码区（UTR）对于核糖体招募mRNA和临界起始密码子的选择起着重要的作用。核糖体起始复合物（TC）通过帽依赖或不依赖帽子的机制组装mRNA，并通过核糖体扫描识别开放阅读框（ORF）进行蛋白质的翻译。当5’端UTR中含有上游开放阅读框（uORF）时，核糖体起始复合物会优先翻译uORF，并在翻译结束后，释放起始复合物的亚单位，进而阻止主要ORF（mORF）的翻译。又或者，在核糖体起始复合物进行uORF翻译的过程中，TC被uORF所编码的衰减肽所阻止，进而阻止mORF的翻译。
参考文献：Translational control by 5′-untranslated regions of eukaryotic mRNAs
从RNA世界走向临床
RNA治疗药物具有多种作用模式，目前只有少数几个RNA药物进入晚期临床实验，大部分RNA药物是应用在早期临床阶段。本文招募了数百位病人参加以下临床实验：mRNA免疫治疗癌症；siRNA治疗肾脏和肝脏失调；适配体（aptamer）进入眼科和心脏疾病治疗。目
前有四类治疗RNA受到广泛关注：1、编码治疗性蛋白或疫苗抗原（mRNA），2、抑制性RNA活性，如小干扰RNA（siRNA）、微小
RNA（miRNA）、反义RNA（ASO），3、调控蛋白活性的RNA适配体（RNA
aptamer），4、遗传信息的重编程：反式剪接核酶和CRISPR引导RNA（gpRNA）。
mRNA的免疫治疗过程如下图所示，直接注射编码靶抗原的RNA分子疫苗并被抗原递呈细胞（如树突状细胞）吸收后可诱发免疫应答。临床实验数据表明，mRNA的直接递送可产生明显的保护性免疫反应，且mRNA还可作为一种辅助剂来刺激先天性免疫反应。动物研究也表明，瞬时的抗原递呈可导致长期的抗肿瘤免疫反应，同时，1期临床已经在不同类型的癌症病人进行了测试。
mRNA编码的治疗性蛋白可被应用于蛋白替代性治疗、再生药物等。目前已开发出了很多方法来降低mRNA本身引起的内源性免疫激活，并通过掺入修饰核苷增强mRNA的翻译功能，可解决许多治疗性蛋白替换应用需要重复注射的难题。
非
编码RNA（如ASO、miRNA等）可通过与mRNA进行碱基配对，从而引导沉默复合体（RISC）降解mRNA或阻碍其翻译。其中，miRNA与
siRNA的不同之处在于，miRNA与靶mRNA一般不是完全互补配对，且其多结合于mRNA的3’UTR；而siRNA一般与靶基因的CDS区或
UTR区完全配对来抑制该基因在细胞内的翻译和表达。举
例而言，Alnylam制药公司研发的ALN-TTRsc，即一种皮下注射给药的RNAi疗法，可靶向甲状腺素（TTR）基因转录的mRNA，并用于
TTR介导的淀粉样变（ATTR）的靶向治疗。同时，通过临床前的研究数据表明，皮下注射给药ALN-TTRsc能够强劲并持久地抑制TTR，且ALN-
TTRsc的安全性和耐受性良好，并无相关不良临床症状。
核酸适配体（Apatmer）是指利用指数富集的配体进化技术（SELEX）从特定的寡核苷酸库中筛选出能与靶分子（RNA、DNA或蛋白质）进行高亲和力和高特异性结合的RNA，阻止其发挥功能，因而具有潜在治疗疾病的应用。
举例而言，补体因子抑制剂类的药物—RB006（下图中用绿色和蓝色进行标识）。RB006可靶向结合凝血因子IXa来限制凝血，经常被应用于急性冠状动脉综合征患者在经皮冠状动脉介入治疗过程中的凝血控制（普遍认为适配体蓝色的区域可跟解药RB007特异性结合）。同时，在血管成形后，用RB007结合抗凝适配体，来恢复正常血液流动。
CRISPR/Cas9技术已经成为科研工作者进行基因编辑的常用工具。它可通过gpRNA对细胞内的目的DNA片段进行精准的靶向敲除或定点突变，可为疾病的靶向个性化治疗提供强大的技术支持。
参考文献：
From the RNAworld to the clinic
mRNA-based therapeutics —developing a new class of drugs
The new frontier of genome engineering with CRISPR-Cas9
Souce: 解螺旋 2016-07-08
