作者：解螺旋.墨斗鱼

导读

提到TGF-β信号通路只要是做信号通路研究的谁还没听过它的大名？

TGF-β信号通路作为人体最重要的信号通路之一，功能非常强大，基本上打你在娘胎里扎根的时候开始就要开始受它调控了。（完了，这么复杂我算是弄不明白了）别急，请听我慢慢说来

TGF-β的命名

TGF-β的命名是根据这种细胞因子能使正常的成纤维细胞的表型发生转化，即在表皮生长因子（EGF）同时存在的条件下，改变成纤维细胞贴壁生长特性而获得在琼脂中生长的能力，并失去生长中密度信赖的抑制作用。TGF-β信号在早期胚胎发育与组织器官形成、免疫监督、组织修复与成体稳态平衡中发挥重要作用。

TGF-β信号转导异常

TGF-β信号转导异常则可能导致多种疾病的发生，比如胚胎发育异常、肿瘤、组织纤维化、心血管疾病和免疫性疾病等。目前知道在人类中共存在33个TGF-β家族蛋白，包括3个TGF-β（TGF-β1/2/3）、10个BMP（Bone Morphogenetic Protein）和11个GDF（Growth and Differentiation Factor，其中GDF2=BMP9，GDF8=myostatin），以及activin、nodal、inhibin和AMH/MIS等，它们都是二聚体的分泌型多肽，根据序列、结构及信号转导分子的差异, TGF-β细胞因子大致被分为两个亚家族，其中TGF-β、activin和nodal等属于同一个亚家族，而BMP、GDF和AMH等组成BMP亚家族。

自从1981年确认TGF-β活性并于1982年成功纯化TGF-β以来，过去三十多年的研究不仅使我们发现TGF-β家族具有广泛的生物学功能，而且对于TGF-β细胞信号转导通路有了深入的认识。简单的说：TGF-β家族配体二聚体与膜上相应的II型受体和I型受体形成复合物，诱导II型受体磷酸化I型受体并激活其激酶活性，然后I型受体招募并活化下游的Smad蛋白，从而诱导Smad蛋白在细胞核内聚集并作为转录因子发挥转录调控作用。

Smad（由线虫的Sma和果蝇的Mad缩写而来）蛋白是TGF-β家族受体下游的信号转导分子。在哺乳动物中总共存在八个Smad蛋白（Smad1到Smad8）。根据在TGF-β信号转导中的功能差异，它们被分为三类：

• 包括受体调控的Smad（receptor-regulated Smad，R-Smad – Smad1/2/3/5/8）

• 通用Smad（common Smad，Co-Smad – Smad4）

• 抑制型Smad（inhibitory Smad，I-Smad – Smad6/7）

R-Smad C末端SXS基序（X指代M或V）中的丝氨酸(S)能直接被I型受体磷酸化而导致R-Smad活化，其中Smad2/3被TGF-β/activin/nodal亚家族的I型受体ALK4/5/7磷酸化，而Smad1/5/8则主要被BMP/GDF/AMH亚家族的ALK2/3/6和ALK1磷酸化。磷酸化的R-Smad与Co-Smad/Smad4聚合并继续传递信号。抑制型Smad主要起抑制信号转导的作用(Yan and Chen, 2011)。

TGF-β家族因子

细胞信号转导过程如此简单而直接

那它们如何能够

发挥如此多样而特异的生物学功能？

• 首先，细胞内存在各种各样的机制对TGF-β信号转导过程进行精细调控，从而以时空特异性的方式控制TGF-β信号的强度与可持续性；

• 第二，为了对不同的环境因素做出不同的响应，Smad蛋白在细胞核内能与不同的转录因子或者辅助蛋白结合，从而调控不同靶基因的表达；最后，除了经典的Smad通路，TGF-β家族细胞因子也能以细胞类型依赖的方式激活一些其他信号分子。

TGF-β细胞信号转导通路在不同的层面受到精细的调控，包括配体、受体、Smad以及核内转录水平的调控；其调控机制多种多样，比如蛋白-蛋白相互作用、蛋白翻译后修饰、蛋白降解、蛋白运输与细胞内定位，以及Smad-DNA结合等。

TGF-β细胞信号转导通路

TGF-β家族细胞因子诱导细胞膜上的丝氨酸/苏氨酸激酶型受体形成功能性复合物：两个II型受体（RII）和两个I型受体（RI）。

RII磷酸化RI胞内结构域中的GS区

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激活RI的激酶活性

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RI继续磷酸化下游R-Smad蛋白C末端的SXS基序

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诱导Smad复合物形成、细胞核转运以及Smad-DNA结合

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Smad与通用转录因子（general transcriptional factor，GTF）、其它转录因子或者辅助蛋白一起调控靶基因转录。

TGF-β家族细胞因子也能以细胞类型依赖的方式激活其它信号分子：MAPK、PI3K-Akt、PAK2和RhoA等。除了R-Smad和Co-Smad/Smad4，抑制型Smad蛋白（I-Smad，包括Smad6和Smad7）是TGF-β信号通路的关键负调控因子，它们既能在细胞质中抑制受体/Smad活性，也能作为转录抑制蛋白在细胞核中发挥作用。

2015-07-22