【信号通路专栏】一文看懂TGF-β信号通路

作者:解螺旋.墨斗鱼

导读

提到TGF-β信号通路只要是做信号通路研究的谁还没听过它的大名?

TGF-β信号通路作为人体最重要的信号通路之一,功能非常强大,基本上打你在娘胎里扎根的时候开始就要开始受它调控了。(完了,这么复杂我算是弄不明白了)别急,请听我慢慢说来

TGF-β的命名

TGF-β的命名是根据这种细胞因子能使正常的成纤维细胞的表型发生转化,即在表皮生长因子(EGF)同时存在的条件下,改变成纤维细胞贴壁生长特性而获得在琼脂中生长的能力,并失去生长中密度信赖的抑制作用。TGF-β信号在早期胚胎发育与组织器官形成、免疫监督、组织修复与成体稳态平衡中发挥重要作用。

TGF-β信号转导异常

TGF-β信号转导异常则可能导致多种疾病的发生,比如胚胎发育异常、肿瘤、组织纤维化、心血管疾病和免疫性疾病等。目前知道在人类中共存在33个TGF-β家族蛋白,包括3个TGF-β(TGF-β1/2/3)、10个BMP(Bone Morphogenetic Protein)11个GDF(Growth and Differentiation Factor,其中GDF2=BMP9,GDF8=myostatin),以及activin、nodal、inhibin和AMH/MIS等,它们都是二聚体的分泌型多肽,根据序列、结构及信号转导分子的差异, TGF-β细胞因子大致被分为两个亚家族,其中TGF-β、activin和nodal等属于同一个亚家族,而BMP、GDF和AMH等组成BMP亚家族。

自从1981年确认TGF-β活性并于1982年成功纯化TGF-β以来,过去三十多年的研究不仅使我们发现TGF-β家族具有广泛的生物学功能,而且对于TGF-β细胞信号转导通路有了深入的认识。简单的说:TGF-β家族配体二聚体与膜上相应的II型受体和I型受体形成复合物,诱导II型受体磷酸化I型受体并激活其激酶活性,然后I型受体招募并活化下游的Smad蛋白,从而诱导Smad蛋白在细胞核内聚集并作为转录因子发挥转录调控作用。

Smad(由线虫的Sma和果蝇的Mad缩写而来)蛋白是TGF-β家族受体下游的信号转导分子。在哺乳动物中总共存在八个Smad蛋白(Smad1到Smad8)。根据在TGF-β信号转导中的功能差异,它们被分为三类:

  • 包括受体调控的Smad(receptor-regulated Smad,R-Smad – Smad1/2/3/5/8)

  • 通用Smad(common Smad,Co-Smad – Smad4)

  • 抑制型Smad(inhibitory Smad,I-Smad – Smad6/7)

R-Smad C末端SXS基序(X指代M或V)中的丝氨酸(S)能直接被I型受体磷酸化而导致R-Smad活化,其中Smad2/3被TGF-β/activin/nodal亚家族的I型受体ALK4/5/7磷酸化,而Smad1/5/8则主要被BMP/GDF/AMH亚家族的ALK2/3/6和ALK1磷酸化。磷酸化的R-Smad与Co-Smad/Smad4聚合并继续传递信号。抑制型Smad主要起抑制信号转导的作用(Yan and Chen, 2011)。

TGF-β家族因子

细胞信号转导过程如此简单而直接

那它们如何能够

发挥如此多样而特异的生物学功能?

  • 首先,细胞内存在各种各样的机制对TGF-β信号转导过程进行精细调控,从而以时空特异性的方式控制TGF-β信号的强度与可持续性;

  • 第二,为了对不同的环境因素做出不同的响应,Smad蛋白在细胞核内能与不同的转录因子或者辅助蛋白结合,从而调控不同靶基因的表达;最后,除了经典的Smad通路,TGF-β家族细胞因子也能以细胞类型依赖的方式激活一些其他信号分子。

TGF-β细胞信号转导通路在不同的层面受到精细的调控,包括配体、受体、Smad以及核内转录水平的调控;其调控机制多种多样,比如蛋白-蛋白相互作用、蛋白翻译后修饰、蛋白降解、蛋白运输与细胞内定位,以及Smad-DNA结合等。

TGF-β细胞信号转导通路

TGF-β家族细胞因子诱导细胞膜上的丝氨酸/苏氨酸激酶型受体形成功能性复合物:两个II型受体(RII)和两个I型受体(RI)。

RII磷酸化RI胞内结构域中的GS区

激活RI的激酶活性

RI继续磷酸化下游R-Smad蛋白C末端的SXS基序

诱导Smad复合物形成、细胞核转运以及Smad-DNA结合

Smad与通用转录因子(general transcriptional factor,GTF)、其它转录因子或者辅助蛋白一起调控靶基因转录。

TGF-β家族细胞因子也能以细胞类型依赖的方式激活其它信号分子:MAPK、PI3K-Akt、PAK2和RhoA等。除了R-Smad和Co-Smad/Smad4,抑制型Smad蛋白(I-Smad,包括Smad6和Smad7)是TGF-β信号通路的关键负调控因子,它们既能在细胞质中抑制受体/Smad活性,也能作为转录抑制蛋白在细胞核中发挥作用。

2015-07-22