作者：解螺旋.麦子 解螺旋原创

在一个温暖潮湿、富有营养且井然有序的世界里，充满着辛勤工作的各种细胞。有天，一个细胞受到了刺激，不小心多生产了一些活跃分子EGFR。这个EGFR平时就挺好动的，不过很能干，总是搞一些人肉代购或者把玩胞外零件的活儿，然后根据胞外的小零件（EGF）调整胞内各项活动维持细胞的正常运转。可是EGFR这一下子多了可咋办，于是它就去勾引胞内其他人群：Ras、PI3K、Akt等，这些人群中本来很多人是闲赋休息的（非磷酸化状态），EGFR硬是把大家都激活了（磷酸化状态），说一起来愉快的玩耍......这下贵圈是真的乱了.....这些活跃分子不断的促使细胞消耗能量、从胞外吃进来更多的营养、繁殖后代，关键还唆使细胞去侵占别人的领域，于是细胞完全陷入癫狂状态。

1962年表皮生长因子(epidermal growthfactor,EGF)在新生鼠中被首次发现，20年后人表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)被分离纯化。EGFR是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，细胞膜贯通，靠与配体结合来激活，包括EGF和TGFα（transforming growth factor α）。激活后，EGFR由单体转化为二聚体。乍一看，EGFR还是长的很可爱的：

EGFR二聚体

EGFR二聚后可以激活它位于细胞内的激酶通路，包括Y992, Y1045, Y1068, Y1148 and Y1173等激活位点。 这个自磷酸化可以引导下游的磷酸化，包括MPAK，Akt和JNK通路, EGFR主要就是通过二聚化后刺激Ras蛋白,导致磷酸化级联反应而激活PI3K/Akt信号通路,从而引起肿瘤的发生、发展，故有人将其称为EGFR/PI3K/Akt信号传导通路。

在人类多种恶性肿瘤组织和肿瘤细胞株中,都存在着EGFR的表达和功能异常：

其可能机制有：

• EGFR的高表达引起下游信号传导的增强；

• 突变型EGFR受体或配体表达的增加导致EGFR的持续活化；

• 自分泌环的作用增强；

• 受体下调机制的破坏；

• 异常信号传导通路的激活等。

EGFR信号通路对肿瘤细胞的调节

1.负调控

负调控主要依赖于抑癌明星分子 PTEN，这家伙可厉害了，被誉为p53之后最重要的抑癌基因。PTEN可以使其下游通路中的底物PIP3去磷酸化转变成PIP2而降解，阻断Akt及其下游相关靶蛋白的活化。此外,还有研究表明磷酸酶能够调节p85亚基的磷酸化而抑制PI3K的活化,从而阻断信号的传递。

2. 正调控，包括2种形式:

• 胞外配体激活EGFR后，它就去找接头蛋白Gab1，把人家磷酸化，然后磷酸化的Gab1作为核心蛋白大量召集PI3K等下游活跃分子继续磷酸化它们，Gab1的C端特异性酪氨酸磷酸化后可与PI3K调节亚基的p85结合，从而使PI3K大量聚集在Gab1周围，而其N端的PH结构域则可以结合细胞膜上的PIP3，致使Gab1大量在细胞膜上聚集，从而加大信号的传递；

• 当在没有Gab1的情况下，EGFR只有与HER3形成二聚体才能使PI3K活化，该通路中活化的PI3K进一步催化胞质膜上PIP3的生成，后者与含有PH结构域的信号蛋白Akt结合而活化Akt，Akt又可以通过磷酸化作用激活其下游靶蛋白mTOR等的表达，mTOR磷酸化后又激活其直接作用底物P70S6K等，从而使细胞蛋白合成加快，细胞生长速度加快，进一步加速了肿瘤的恶化进程。

因为EGFR与肿瘤的密切联系，该通路一直是研究热点。目前基于EGFR、PI3K、Akt等抑制剂与放化疗联合应用的治疗技术也慢慢起步，希望有牛逼的小伙伴能够更加深挖其中的作用机制，把这条异常后成为肿瘤庇护神的通路打回原来正常的样子！

2015-08-12