RNA家族作为科研界的后起之秀，一直备受瞩目。而近年来，除了魅力不减当年的miRNA、炙手可热的lncRNA，竞争性内源RNA(ceRNA)也开始崭露头角，成为科研界的耀眼明星。最新研究表明ceRNA在异常转录组变化相关的病理方面（如肿瘤）起着重要的作用，目前发现ceRNAs调控模式的有13种肿瘤，了解相关靶基因及调控方式，见下表。希望对拓宽大家的研究方向有所帮助
表：ceRNAS的cancer调控模式
miRNA-ceRNA的相互作用
由上表可知，对于一个RNA转录物而言，无论它是否编码蛋白，都能与miRNA产生竞争性结合，相互调节，从而构成庞大的ceRNA网络。通过ceRNA网络和全基因组测序技术可以在细胞整体转录水平了解RNA之间的相互作用，同时利用数学建模可发现ceRNA只有在细胞内的基因丰度达到一定值才起到miRNA竞争抑制作用，且该模型也计算出了miRNA和ceRNA的化学计量比在接近1:1时，才可以使ceRNA的功能活性达到最佳水平。下图也展示了用全基因组测序技术来分析miRNA-ceRNA之间相互作用的3个策略。
Strategiesused to assess transcriptome-wide competition for microRNA binding
认识ceRNA与miRNA
其实，ceRNA并不是一种新的RNA分子，只是一种新发现的基因表达调节机制。且在此基础上提出的ceRNA假说是对传统miRNA→RNA学说的补充，并认为存在反向RNA→miRNA作用方式，即ceRNA是通过与miRNA反应原件（MREs）竞争相同的miRNA，进而调节靶基因转录本的表达。正如下图所示，当ceRNA表达沉默时，mRNA则在miRNA介导的沉默复合体（RISC）作用下降解；而当ceRNA被转录后，可竞争结合RISC复合物，降低miRNA抑制功能，上调靶基因的表达量。
而且相比于miRNA调控网络，ceRNA调控网络更为精细复杂，涉及到更多的RNA分子，包括人工miRNA抑制剂（ Artificial miRNA sponges）、假基因（pseudogene）、环状mRNA（circRNA）、病毒RNA抑制剂（viralmiRNA sponges）和mRNA。（见下图）
The active transcriptome available for microRNAbinding competition
■ 人工miRNA抑制剂
主要有两类：反义寡核苷酸（antimiRs）和构建含有MREs的转基因载体。前者主要是与miRNA几乎完全互补的小单链RNA寡核苷酸，可通过2’-O-甲基化或形成一个发夹结构来增强其稳定性。后者可以构建表达3’UTRs（富集多个MREs）的基因表达载体，而后在哺乳细胞内的强启动子的作用下进行稳定表达。然而，只有人工miRNA抑制剂在细胞内达到较高水平时，才能发挥有效的竞争miRNA的作用。
■ 假基因
假基因通常是基因组中与编码基因序列高度同源的非功能性DNA拷贝。因其在一般情况下都不编码蛋白而常被视为“进化垃圾”，但是ceRNA假说使假基因具备了调节功能。第一个在肿瘤中起着调节作用的假基因是PTENP1，它与肿瘤抑制基因PTEN同源，可竞争结合miR-19、miR-21等miRNA，上调PTEN基因的表达量，抑制肿瘤的生长。
■circRNA
与传统的线性RNA（含有5’和3’末端）不同，circRNA呈封闭环状结构，不受RNA外切酶影响。尽管circRNA是由外显子序列构成，但是一般并不翻译成蛋白，被定义为新型非编码RNA。现已证明具有调控功能的cirRNA有：在中枢神经系统影响miR-7靶标基因活性的cIRS-7（CDR1-AS）、影响miR-138功能活性的cir-Sry和在食管鳞癌中影响miR-7，miR-17和miR-214活性的cir-ITCH。
■ 病毒miRNA抑制剂
病毒可通过多种机制来控制宿主基因表达，最新研究表明病毒也可产生非编码RNA来调控S宿主靶基因表达。如在疱疹病毒转染的T细胞中高表达的富含尿嘧啶的HSURs，具有多个宿主miRNA家族（miR-16、miR-27a和miR-142-3p）的结合位点，可调节目的基因表达水平。此外，逆转录病毒的基因组RNA可作为ceRNA，如HCV的5’UTR可竞争结合miR-122。不同的是HCV RNA结合miR-122后并没有被降解，且依然能够稳定存在。
■ mRNA
编码蛋白的mRNA的3’UTR是miRNA结合位点的高度保守区域，因而也具有反式调节其他mRNA的作用。如肿瘤抑制基因PTENg，该基因不仅在多种肿瘤如恶性胶质瘤、前列腺癌中起调控作用，且可以和其他蛋白编码转录本进行miRNA的竞争结合。
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一个高通量实验数据CLIP-Seq（或称为HITS-CLIP,PAR-CLIP,iCLIP）和mRNA降解组测序数据支持的microRNA靶标数据库,包含了miRNA-mRNA，miRNA-lncRNA，miRNA-circRNA，miRNA-ceRNA 和RNA-protein等的调控关系。整合和构建了最全面的靶标预测软件的交集和调控关系。
2. TargetScan http://www.targetscan.org/
基于靶mRNA序列的进化保守等特征搜寻动物的microRNA靶基因。是预测microRNA靶标假阳性率较低的软件。
3. PicTar http://pictar.mdc-berlin.de/
基于microRNA或microRNA靶标联合作用等特征开发的搜寻动物的microRNA靶基因。假阳性率也较低。
4. miRbase http://mirbase.org/index.shtml
众所周知的microRNA基因注释数据库。目前miRBase只提供了microRNA的靶标的预测软件的链接（如：PicTar）。
5. ChIPBase http://deepbase.sysu.edu.cn/chipbase/
整合CLIP-Seq和ChIP-Seq的数据探讨microRNA的转录和转录后调控，构建转录因子→microRNA→靶标的调控网络。
6. StarScan http://mirlab.sysu.edu.cn/starscan/
基于降解组测序（degradomesequencing）数据预测动植物的各类小RNA（miRNA、piRNA和内源的siRNA）靶向的lncRNA，circRNA, pseudogene和mRNA的软件服务平台。目前已经整合了20个动物和植物的物种的降解组测序数据。
7. miRecord http://mirecords.biolead.org/
一个整合的microRNA靶标数据库，整合了多个靶标预测软件的调控关系。
8. PITA http://genie.weizmann.ac.il/pubs/mir07/mir07_data.html
一个整合的microRNA靶标数据库，整合了多个靶标预测软件的调控关系。这里
9. miRTarBase http://mirtarbase.mbc.nctu.edu.tw/index.html
整合已由实验证实的microRNA靶标的数据库。
10. miRGator v2.0 http://mirgator.kobic.re.kr:8080/MEXWebApp/
整合microRNA表达、靶标和疾病相关信息的数据库。
参考文献：
1、EndogenousmicroRNA sponges: evidence and controversy
2、Competing endogenousRNA networks in human cancer:hypothesis, validation, and perspectives.
来源：解螺旋，医生科研助手
2016-05-20