信号通路经过了几十年的研究，其体系一直在庞大化。好在随着技术的发展，其上下游关系正被科学家们梳理的趋于明朗，今天麦子就讲讲其中有着“悠久研究史”的p53信号通路，为啥呢？因为在癌症领域这条通路貌似比其他通路更加重要！

根据KEGG数据库绘制的p53信号通路图。对涉及到癌症的基因突变进行了彩色标示，蓝色：上皮癌；红：白血病或淋巴瘤；紫色：恶性肿瘤；橙色：其他类型的癌症。（这张图完全属于可收藏级别，记住关键的分子是装逼必备！）

谁是信号通路江湖一把手？

p53是一个明星抑癌基因，能调节细胞周期和避免细胞癌变发生，被科学界戏称为“基因组的守卫者”，通常50%以上的癌症病人中p53基因发生了突变和失活。3月24号的NATURE REVIEWS将肿瘤界影响力最大的信号通路一把手交椅送至了p53信号通路的手中，而这个影响力包括后天体细胞突变和先天遗传突变对癌症发生的影响，并对它的重要性进行了回顾。

几十年积累的研究发现p53信号通路的突变对不同癌症的发病率的影响力比其他信号通路大，但是这些研究的基础都是基于体细胞突变。近来科学家利用庞大的基因组数据分析发现，在一系列癌症中，p53信号通路的遗传突变作用也是老大的地位。p53信号通路癌症相关的单核苷酸多态性（SNPs）与我们研究的很透彻的p53信号通路导致的体细胞突变具有惊人的遗传特征相似性。随着调节p53信号的药物正在进入临床阶段，当设计和测试癌症患者分层策略的时候，应该把p53高频遗传突变考虑在内。

p53信号通路中的肿瘤易感基因通常在癌症中发生突变

参考文献：The importance of p53 pathway genetics in inherited and somatic cancer genomes.

明星抑癌基因如何杀死并清理细胞

研究人员发现p53能直接调控免疫球蛋白超家族中的一员，被称为死亡结构域（Death Domain 1α ，DD1α）的转录，DD1α出现在死细胞、巨噬细胞和T细胞中，能作为促进细胞清理的一种受体。如果敲除小鼠中的DD1α基因，巨噬细胞主导的死细胞清理过程就会受到极大的影响。同时研究人员还证实DD1α能作为免疫系统中T细胞的受体，抑制了T细胞的活性。

依赖p53的DD1α积累，在死细胞清除和免疫耐受过程中起作用

p53通过对DD1α积累的作用来达到影响免疫监管的目的，并且它也能帮助癌细胞免受T细胞的攻击。

参考文献：Control of signaling-mediated clearance of apoptotic cells by the tumor suppressor p53p53：谁说我只和癌症相关

p53在癌症中的作用已经毋庸置疑，但是在代谢中的研究一直比较少，最近有科学家发现p53基因的一个变异与代谢密切相关，这可能会导致肥胖和II型糖尿病的发展，甚至与心脏病相关，这篇文章发表在《Cell Reports》上。

在p53中，最常见的SNP发生在氨基酸72，那里有一段编码两个氨基酸中的一个：脯氨酸（P72）或精氨酸（R72）的核苷酸序列。首先研究人员通过全基因组关联研究发现，p53的R72突变与体重增加以及2型糖尿病的易感性存在显著相关性。

于是研究人员使携带P72变体或R72变体的小鼠正常饮食10周，接着再高脂饮食8周。R72变异小鼠在正常饮食时就表现出轻度的体重增加，被转到高脂肪饮食时则体重增加的更为明显，其体脂含量比P72小鼠高了至少20%。并且在在高脂饮食之后，R72小鼠出现了糖尿病前期症状和胰岛素抵抗。

参考文献：The P72R Polymorphism of p53 Predisposes to Obesity and Metabolic Dysfunction。

此外，p53还发现与控制细胞分裂、纤维细胞重编程为神经元等生理过程相关。从1979年发现至今的三十多年里，p53基因已经被许多科学家进行了详尽研究，以p53基因为主题发表的论文有50,000多篇，p53信号通路也成为了研究癌症信号通路科研人员的入门级学习对象。尽管如此，p53及其信号通路中各大明星分子并不甘于一个marker的身份，每年仍会带给我们很多惊喜！

2016-05-23