标题

通过调节胆固醇代谢增强CD8+ T细胞的抗肿瘤反应

摘要

CD8阳性T细胞在抗肿瘤的免疫治疗中担负核心作用，但是其活性常常受到肿瘤微环境的抑制，重新激活其针对肿瘤细胞的杀伤能力具有积极的临床意义。在该项研究中，发现“代谢检查点”可以调控T细胞的抗肿瘤活性，鉴定了肿瘤免疫治疗的新靶点，为开发新的肿瘤免疫治疗方法奠定了基础。首先，通过遗传方法或者药物学方法干扰ACAT1，可以抑制胆固醇酯化，并进一步提高CD8+T细胞（而非CD4+T细胞）的抑制效应和增殖能力。究其原因，在于提高CD8+T细胞膜表面的胆固醇水平，增强T细胞受体的聚集及其下游信号，并形成更为有效的免疫突触。与野生型相比，ACAT1缺失的CD8+T细胞具有更强的抑制黑色素瘤生长和侵袭能力。进一步，利用ACAT小分子抑制剂avasimibe，具有同样的抑癌效果。此外，联合avasimibe和传统免疫治疗的PD-1抗体，表现出更佳显著的抑癌作用。因此，ACAT1可以作为肿瘤免疫治疗的新的药物靶点。

背景介绍

人体的免疫系统负责保卫机体健康，其中T细胞在肿瘤的监控和杀伤中起着至关重要的作用。然而肿瘤细胞能通过多种机制来抑制T细胞的抗肿瘤活性，从而逃避免疫系统的攻击。在临床上，可以通过提高T细胞的活性来治疗肿瘤。目前，基于T细胞的肿瘤免疫治疗已经取得巨大的成功，具有广泛的应用前景。但是现有的治疗方法只对部分病人有效，并有一定的副作用。因此科学家需要开发新的肿瘤免疫治疗方法来改善疗效并让更多的病人受益。

前一期CNS我们已经说到细胞治疗的相关知识，很多人在研究如何在体外获得更多的人造干细胞，用于移植，从而实现再生；除此之外，也有很多人在研究内源的干细胞，促进内源细胞的活性和增殖等，从而达到再生目的。在这里，免疫治疗同样存在类似的两套方法，一是体外改造T细胞并扩增后回输给病人，二是直接对于内源的T细胞进行调节直接增强其抗癌能力。关于第一点就是地球人都知道的CAR-T，第二点就是本文涉及的内容。

开始啰嗦之前，先介绍下本期文章的通讯作者：许琛琦和李伯良二位教授，二位均来自于中科院上海生科院生化细胞所。前者长期从事免疫细胞研究，2013年就曾发表过Nature牛作，后者主要从事脂肪代谢研究，曾任生化所所长，亦牛人也（其得意弟子宋宝亮同学因为在代谢方面的杰出工作，目前已就任武汉大学生科院院长，牛的不得了！）。因此，也就不难理解本文涉及到的两个重点：免疫治疗和胆固醇代谢，也再次说明了科研合作的重要性，强强联合，天下无敌。

论文解析

至于两个课题组如何开始合作，想起来联合T细胞和脂肪代谢的idea，当然是有先期基础的，也不是完全凭空想象。已有证据表明细胞膜上的脂类可以调控T细胞信号和功能，为此，调控脂类产生的相关信号，如胆固醇代谢必定也调控T细胞，这就是Hypothesis。有了这个idea，那么下一步需要做的就是设计实验，按部就班的寻找到胆固醇调控的源头，调控的靶点及其相关信号通路。为此：

第一步，直接干预胆固醇的酯化，发现可以增强CD8+T细胞的抑制作用，从而证明了二者之间确实存在关联。

第二步，干预与胆固醇酯化相关基因，如ACAT1，可以达到同样效果，即增强CD8+T细胞的抑癌效果。

第三步，分析ACAT1增强CD8+T细胞作用的分子机制：可以促进TCR聚集和免疫突触的形成。

第四步，在遗传分析的基础之上，利用药物学方法，即ACAT1的临床小分子抑制剂avasimibe，干预相关通路，具有同样的增强CD8+T细胞的抑癌效果。

大厨点评一二

记得酸菜一直告诉大家钓到一个基因就是一篇SCI，果不其然啊。除此之外，当你对钓到基因深入挖掘，如果其作用真的很重要，或者又跟科研热点相挂钩，那么CNS肯定向你招手，正如本文的ACAT1基因。挖到基因，顺藤摸瓜，筛个新药或者老药，就等着申请专利，卖个好价钱咯（最近科研很火的新闻，复旦抗肿瘤药物专利6500万美元卖给美国公司，羡煞旁人，咱们不嫉妒，Azaza fight！）。

最后，根据本文结果，虽然不能下结论说“胖子不易得癌症！”，但是是否可以做个流调看看二者之间到底有没有关联呢，又或者看看高血脂和癌症发病之间的关系，有谁有兴趣（天马行空，如有巧合，纯属偶然）？

来源：解螺旋

2016-05-26