肿瘤转移是肿瘤细胞从局部的侵袭，随着血行扩散，最终在远端靶器官生根发芽的多步骤过程。探索肿瘤转移机制，抑制其扩散到机体其他位置，也是我们基础和临床上的研究热点。有肿瘤科的小伙伴向麦子咨询如何研究肿瘤转移过程中的分子机制，其实对于刚起步的小伙伴，这无非也是一个模仿研究思路的过程，所以今天就以两篇文献为例进行讲解。

文献一

Co-expression of CXCL8 and HIF-1α is associated withmetastasis and poor prognosis in hepatocellular carcinoma. Oncotarget.（肝细胞癌中CXCL8和HIF-1α的高表达与肿瘤转移中肿瘤预后不佳相关）

研究思路总结

我们知道这个现象：肿瘤组织内部普遍存在缺氧的情况，缺氧通过缺氧诱导因子（HIF）促进肿瘤的转移和肿瘤血管生成。本文以此为基础，针对肝细胞癌转移过程中的分子机制进行了研究。作者通过分析活检样本中相关分子的改变，发现HCC患者肿瘤组织中的HIF-1α和CXCL8的表达水平与无病生存时间和总生存率相关，并探索了其中的机制。主要从以下五个方面展开：

1临床样本分析

分析102位肝细胞癌（HCC）患者的活检样本，发现在肿瘤组织中存在HIF-1α和CXCL8 的高表达的情况。在缺氧条件下，所有HCC细胞株中HIF-1α和CXCL8的表达水平都有升高，而正常肝细胞细胞株的表达水平不变。

2细胞表型

缺氧能够明显增强Hep3B和Huh7细胞株的迁移和侵袭能力，而这个能力能够通过干扰CXCL8将其抑制。

3样本统计分析

肝细胞癌（HCC）活检样本中HIF-1α和CXCL8的表达量的不同与HCC患者的无病生存时间和总生存率相关。多变量分析得出影响总生存率和无病生存时间主要有4个相关性因子：HIF-1α和CXCL8的高表达，血管侵袭，肝内转移和远端转移。

4分子机制

缺氧诱导HIF-1α的高表达，通过CXCL8激活AKT/mTOR/STAT3信号通路，促进HCC细胞迁移和侵袭，从而促进肿瘤转移。

5临床意义

HCC患者肿瘤组织中的HIF-1α和CXCL8的表达水平可以作为肿瘤复发和生存时间的预测因子。本文通过多变量分析得出影响总生存率和无病生存时间主要有4个相关性因子：HIF-1α和CXCL8的高表达，血管侵袭，肝内转移和远端转移，为临床判断HCC的恶性程度，预测无病生存时间和总生存率提供了新的参考指标。

文献二

HER2 mediated de novo production ofTGF-βleads to SNAIL driven epithelial-to-mesenchymal transition and metastasis ofbreast cancer. Molecular Oncology.（HER2调控TGF-β的重新合成，通过SNAIL诱导细胞发生上皮-间质转化，即EMT过程，来促进乳腺癌转移）

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研究思路总结

许多乳腺癌患者的肿瘤细胞中高表达HER2，过表达HER2的主要机制是基因扩增。肿瘤HER2高表达与肿瘤进展迅速，肿瘤耐药和预后不佳相关，肿瘤细胞发生EMT是肿瘤耐药的机制之一。本研究从体内和体外两个水平研究了过表达HER2在乳腺癌转移中发挥的作用，并且发现HER2抑制剂CuB能够在体内抑制肿瘤的转移。主要从以下三个方面展开：

1细胞表型

比较过表达HER2的乳腺癌细胞株（HH株）与亲本株细胞体外侵袭的能力，考察HER2相关信号通路和间质细胞标志分子的表达，发现过表达HER2促进细胞侵袭和间质向转化。

2分子机制

对比HH细胞株和亲本株HER2相关通路分子的表达，发现HER2的过表达，可引起核内SMADs的增加，通过增加SMAD4与SMAD2/3的结合促进TGFβ的表达，诱导细胞发生EMT。外源的TGFβ能够促进细胞间质化转变，干扰HER2细胞间质化程度降低，维持细胞的间质化需要HER2的参与。

3体内实验

进行裸鼠体内转移模型实验，对比HH细胞与亲本细胞体内转移的能力，发现HER2的过表达能够在体内促进肿瘤转移。另外，HER2抑制剂CuB能够在体内外两个水平上抑制肿瘤的转移。

综上，本研究主要发现在乳腺癌细胞中HER2的过表达能促进乳腺癌细胞的侵袭和间质向转化：HER2调控TGFβ的重新合成，通过SNAIL诱导细胞发生上皮-间质转化（EMT），促进乳腺癌转移。使用CuB阻断HER2能够在体内和体外抑制TGFβ通路，降低乳腺癌细胞的侵袭和迁移能力，抑制乳腺癌的转移。

从上面两篇文献大家可以看出，肿瘤转移的研究都是从临床现象和临床样本为出发点，通过分子生物学的实验手段验证异常表达的分子的作用，并找出异常表达所影响的分子通路，最终回归临床意义的过程。

来源：解螺旋

2016-06-03