长链非编码RNA（lncRNA）作为一类转录本长度大于200nt的非编码RNA产物，其异常表达于多种肿瘤的发生发展密切相关。因为lncRNA能够在转录、转录后和染色体修饰等多个层面调控胚胎发育、细胞增殖、转移和分化等各种生命活动，故而近年来，lncRNA一直是肿瘤研究的明星分子。今天麦子把最近的LncRNA研究进行了盘点，方便大家及时更新最新的研究状况。
LncRNA参与基因的转录激活
1. HCC潜在靶点——lncRNA-PRAL
研究人员通过在肝癌中综合分析具有体细胞基因组拷贝数变异（SCNVs）的lncRNA表达谱，鉴别出了lncRNA-PRAL（p53调控相关lncRNA）频发缺失，它的基因组改变与肝细胞肝癌（HCC）患者生存率下降显著相关。
进一步研究发现，lncRNA-PRAL可通过p53来抑制HCC生长并诱导癌细胞凋亡。原来在结构上，lncRNA-PRAL 5'末端的3个茎环模体促进了HSP90与p53结合，由此竞争性抑制了MDM2依赖性的p53泛素化，提高了p53稳定性。小鼠实验表明，过表达lncRNA-PRAL可有效减少内在肿瘤，表明了lncRNA-PRAL或许可作为HCC抗肿瘤治疗一个潜在的靶点。
参考文献：Systemic genome screening identified the outcome associated focal loss of long noncoding RNA PRAL in hepatocellular carcinoma.
2. miRNA如何影响lncRNAs的表达
这个研究也是在肝癌中进行，研究人员发现两个miRNA可以调控lncRNA HOTTIP的表达：MiRNA-192和miRNA-204通过HCC中AGO2介导的RNA干扰（RNAi）通路，抑制癌基因HOTTIP的表达，从而抑制癌细胞的增值。在HCC中，miR-192/-204还可以调控HOTTIP潜在下游靶标谷氨酰胺酶（GLS1）。同时活体肿瘤模型实验结果也表明，miR-192、miR-204具有抑癌的作用。
miR-192、miR-204在转录后水平调控HOTTIP的表达
根据临床HCC样本数据，miR-192、miR-204和HOTTIP在未来HCC的预后和治疗中的具有分子标志物的潜力。
参考文献：fMiRNA-192 and miRNA-204 Directly Suppress lncRNA HOTTIP and Interrupt GLS1-Mediated Glutaminolysis in Hepatocellular Carcinoma
3. lncRNA可以影响基因的稳定性
NORAD是一个在哺乳细胞中广泛、丰富、衡量表达的lncRNA，在人类细胞中失活NORAD可以引发染色体非整倍性突变（细胞经常会丢失或获得整个染色体）。研究人言发现，在细胞分裂过程中，NORAD可以作为PUMILIO蛋白质家族（PUM1/PUM2）的分子诱饵，控制染色体分离，如果NORAD缺失，PUM1/PUM2过度活化，抑制导致保持染色体稳定性的一系列基因的表达。
因为基因的稳定性与肿瘤发生息息相关，这是非编码RNA的一种全新功能，有可能对癌症生物学具有重要意义。这篇文章的作者Mendell博士正在研究NORAD或PUMILIO的异常表达是否促发了人体内肿瘤。
参考文献：Noncoding RNA NORAD Regulates Genomic Stability by Sequestering PUMILIO Proteins
4. 调控甲基化
这篇文章研究的是 lncRNA与广泛的表观遗传学改变之间的关系，这种调控机制可能是甲基化动态的基础，在发育和疾病过程中起重要的作用。
研究人员发现H19 可以结合并抑制哺乳动物唯一能水解S-腺苷高半胱氨酸（SAH）的酶SAHH，同时SAH是 SAM依赖性甲基转移酶的有效抑制子。抑制H19的表达会激活SAHH，增加DNMT3B调控的Igf2-H19-Nctc1位点甲基化。利用全基因组甲基化图谱分析发现，许多基因位点的甲基化改变都与H19有关。
H19的作用模型
参考文献：H19 lncRNA alters DNA methylation genome wide by regulating S-adenosylhomocysteine hydrolase
5. 调控免疫
我们已经知道Th17细胞的T细胞亚群会生成白细胞介素17 （IL-17），这一信号蛋白（细胞因子）虽然可扩大正常的免疫反应，但也与自身免疫性疾病密切相关。那lncRNA和这个过程又有啥关系呢？要对抗炎症性肠病，更好的方法或许是首先阻止一些Th17细胞成熟及活化，免疫学家们对用药物关闭维A 酸相关核孤儿受体t（RORγt）比较有兴奋。但是问题来了，一些广泛靶向RORγt的老实验性治疗方法有可能干扰新T细胞生成或增加某种淋巴瘤的风险。
这不就该lncRNA出场了么，RORγt新的调控方式是与两种分子结合：能够解开RNA链的DDX5一类的解旋酶以及一条叫做Rmrp的lncRNA。DDX5导致了Rmrp改变形状，结合RORγt，装配了一个更大的复合体在它开启基因时结合到它的靶位点上。
DDX5-Rmrp复合物招募到RORγt的模型
参考文献：DDX5 and its associated lncRNA Rmrp modulate TH17 cell effector functions
不过小伙伴们在看研究进展的时候，最重要的是看好的文章都有哪些模块以及研究使用的方法。比如临床样本方面如何检测表达差异，细胞层面如何验证的LncRNA作用，用了哪些分析手段，靶基因或者调控的miRNA是如何检测的，还有小鼠活体实验如何利用转染检测LncRNA对瘤体大小的影响···把这些精华的地方提炼出来并设计自己课题相关的实验方案才是王道！
来源：解螺旋
2016-06-06