长期以来，诱发阿尔茨海默病的病因一直困扰着科学家们。近日一篇发表在Journal of Alzheimer’sDisease的文章颠覆人们了认知，一批科学家认为，这个复杂的脑部疾病可能有一个简单的诱因：脑部微生物感染。其实这种观点并不新鲜，只是早前关于微生物诱发阿尔茨海默病被斥为古怪的想法。

微生物与AD关系的两种观点

关于阿尔茨海默病长久以来科学界普遍认同的看法是：患者大脑中tau蛋白折叠和β-淀粉样蛋白累积是诱发细胞死亡的主要因素。然而，病原体假说支持者认为，阿尔茨海默病要么是病原体引起脑细胞产生β-淀粉样蛋白累积和tau蛋白错误折叠，或者就是感染神经细胞产生的免疫反应。 

但是越来越多的证据显示，这值得思考和进一步的研究。如果研究人员能够证实某些理论和细节，阿尔茨海默病将变成可以预防的疾病，不过这是一个艰巨的任务，因为脑部感染很难研究。这篇由31位科学家联合发表的论文中显示，对APOE ε4基因变异的人来说一个普通的微生物可能感染其老龄大脑并导致其衰弱！这些微生物可能是Ⅰ型单纯型疱疹病毒（HSV-1）、衣原体和螺旋体。

动物试验结果能否反应人脑？

科学家曾试图通过动物确定作用机制。西班牙的研究员发现，老鼠感染HSV-1后，APOE ε4基因变异老鼠相比没有此类突变的老鼠产生了14倍的病毒DNA。英国曼彻斯特大学的分子神经生物学家 Ruth Itzhaki领导的研究团队发现在HSV-1感染老鼠大脑后其大脑有积累蛋白样淀粉斑。这依旧遭到了抨击，毕竟，发生在一只老鼠的大脑中可能不会发生在人脑中！

人脑中微生物感染这一部分的取证非常艰巨，因为不可能在活人中检测HSV-1，只能通过尸检。因果关系在这儿是一个重要、关键又复杂的问题。关于不同的感染会诱发阿尔茨海默病并没有确凿的证据，在这方面需要更多的研究。

病原体理论批评者认为，很多支持研究并没有建立很好的因果关系。1997年发表在柳叶刀上，Itzhaki团队研究发现，脑部感染HSV-1同时也是APOE ε4基因型变异的患者发展成为老年痴呆症是只感染HSV-1或者只有APOE ε4基因型变异的12倍。研究中的一个假设是APOE ε4基因型变异的患者脑细胞更易感染HSV-1。也有人认为，阿尔茨海默病可能是与基因突变有关，与感染并没有因果关系。

Itzhaki认为一个潜在的解决方案就是进行临床试验，将有HSV-1感染或者 APOE ε4变异的轻度老年痴呆症患者进行抗病毒治疗，看患者病情是否有改善。其团队研究发现能够降低试验室HSV-1感染细胞的淀粉样斑块，团队曾经多次申请此类在人体上的研究资助，但迄今为止并未成功。我们不可能给人注射病毒看他是否会患阿尔茨海默病。不过澳大利亚微生物学家BarryMarshall曾经为了说服质疑者，让自己感染幽门螺旋杆菌证明其会诱发胃溃疡。

微生物感染引起的免疫反应

马萨诸塞州总医院遗传与衰老研究部主任哈佛大学神经学家RudolphTanzi认为微生物很可能在阿尔茨海默症中起作用。他的研究表明，大脑对感染的反应比感染本身更危险。大脑中微生物的作用，并不只是简单的微生物诱发阿尔茨海默症。

2010年Tanzi和同事的一项研究表示，大脑中的β-淀粉样蛋白强烈抑制微生物生长，并认为β-淀粉样蛋白积累是一种对感染的保护性反应。联合发文的31位科学家中费城大学骨科学老龄化慢性病中心的Brian Balin认为β-淀粉样蛋白确实发挥重要作用，但这是次要的，最开始的是炎症。

过去五年Tanzi团队已经完成了从细胞、苍蝇、蠕虫到老鼠的实验均表明β-淀粉样蛋白强有力地保护大脑免受感染。在大脑中只要存在微量微生物，就会引起β-淀粉样蛋白累积，感染诱发的强烈的免疫反应，会恶化这个问题。正常情况下，大脑中的小神经胶质细胞可以清除β-淀粉样蛋白，但是这些细胞在感染的时候就不工作了，导致β-淀粉样蛋白更快聚集。

2014年Tanzi又在Nature发表的文章中表示，淀粉样蛋白在大脑中积累然后tau蛋白折叠，导致更多的脑细胞死亡。由于可能是由微生物病原体诱发的，因而 HSV-1也有可能就是致病微生物。那是否可以回过头试着去研究，随着年龄的增长，在大脑中积聚的是细菌、病毒还是真菌呢？他在科学会议上报告自己的研究和想法时，支持与反对参半。Itzhaki也说，我经常听到有人说，就算在大脑中发现了HSV-1，也不能说其引起阿尔茨海默病，因为是在中老年健康人的大脑中发现病毒。

结论

如果微生物真的能潜在诱发阿尔茨海默病，那通过疫苗就可以抵抗感染了，至少可以让医生在“动”脑之前用抗菌药物治疗感染。这仍然是一个假设，证实这个理论可能需要几十年。

基于之前理论的数以百计的临床试验都失败了，因而关于各种病原体的理论是值得推进。他们希望这个联合声明能让质疑者考虑这种可能性—微生物在阿尔茨海默症中确实发挥作用，然后支持他们的进一步研究，因为目前关于微生物感染人脑的资金不够，时间也不够！过去十年的研究有很多证据显示了微生物与阿尔茨海默病的相关性，他们希望不再忽视也不再等等看，这方面亟需更多研究。

信息来源：http://www.scientificamerican.com/article/controversial-new-push-to-tie-microbes-to-alzheimer-s-disease/

来源：解螺旋

2016-06-06