AutoDock常见问题解答纽普生物

AutoDock能用于Blind Docking吗？

如果蛋白与小分子的结合位点未知，这种情况下的分子对接我们称之为Blind Docking，即只知道蛋白和小分子的结构。AutoDock可以用于Blind Docking。通过AutoGrid设置非常大的网格盒子就可以了，将整个蛋白都包含在内。

参考文献：

1. Hetenyi, C. and van der Spoel, D. (2002) Efficient docking of peptides to proteins without prior knowledge of the binding site. Protein Science, 11(7): 1729-1737.

2. Kovacs, M., Toth, J., Hetenyi, C., Malnasi-Csizmadia, A., and Sellers, J.R. (2004) Mechanism of blebbistatin inhibition of myosin II. Journal of Biological Chemistry, 279(34): 35557-35563.

3. Bikadi, Z., Hazai, E., Zsila, F., and Lockwood, S.F. (2006) Molecular modeling of non-covalent binding of homochiral (3S,3 ' S)-astaxanthin to matrix metalloproteinase-13 (MMP-13). Bioorganic & Medicinal Chemistry, 14(16): 5451-5458.

4. Hazai, E., Bikadi, Z., Zsila, F., and Lockwood, S.F. (2006) Molecular modeling of the non-covalent binding of the dietary tomato carotenoids lycopene and lycophyll, and selected oxidative metabolites with 5-lipoxygenase. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 14(20): 6859-6867.

5. Hetenyi, C. and van der Spoel, D. (2006) Blind docking of drug-sized compounds to proteins with up to a thousand residues. FEBS Letters, 580(5): 1447-1450.

6. Iorga, B., Herlem, D., Barre, E., and Guillou, C. (2006) Acetylcholine nicotinic receptors: finding the putative binding site of allosteric modulators using the "blind docking" approach. Journal of Molecular Modeling, 12(3): 366-372.

在哪里设置力场参数？

在哪里可以看到或更改范德华参数、氢键参数和/或原子溶剂化参数的值?在哪里可以看到AutoDock 4支持的原子类型，以及它们对应的参数?在哪里可以看到或修改线性自由能模型的线性回归系数的值?

在AutoDock 4中，我们引入了一个新命令“ parameter_file”，该命令采用了一个包含各种力场参数的新参数库文件。在大多数情况下，您无需修改这些值，但是了解它们的位置以及在必要时如何更改它们非常重要。

标准的AutoDock 4参数位于文件“ AD4_parameters.dat”中，该文件可在AutoDock 4发行版的“ autodocksuite-4.nm / src / autodock-4.xy”目录中找到，其中nm是 AutoDock Suite的版本号，x和y是AutoDock的版本号。

这些都是AutoGrid 4和AutoDock 4中的默认值。您可以向该文件添加新的原子类型和参数，或修改现有的原子类型和参数。

我应该一直使用极性氢吗？

是的，对于大分子和配体，如果要正确使用AutoDock 4力场，则应始终添加所有氢，计算Gasteiger电荷，然后合并非极性氢。这是因为AutoDock 4使用联合原子模型表示分子，并且使用配体和大分子上的Gasteiger部分电荷对AD4打分函数进行了校准。

极性氢是与氧和氮等负电性原子键合的氢原子。（ADT假设非极性氢是与碳原子键合的氢。）

如何设置组氨酸侧链的质子化状态？

组氨酸可以是中性或带正电的。中性时，它们可以在δ（HD1）或epsilon（HE2）位置质子化。我该如何设置？

使用ADT

ADT中有一个命令可以帮助您确定组氨酸的质子化，但是必须先加载命令，然后才能使用它：转到"File > Load Module"，然后向下滚动，单击"repairCommands"，然后然后单击"Load Module"，然后单击"Dismiss"，接着转到"Edit > Hydrogens > Edit Histidine Hydrogens"。

如果您的分子中有组氨酸，将打开一个面板，列出每个组氨酸残基以及一行单选按钮。您可以使用这些参数选择每个组氨酸是否应为中性HD1；中性，HE2；或质子化。

用Reduce/Molprobity

有一个非常不错的工具，称为Reduce（可通过网络访问的前端称为Molprobity），该工具可用于通过将Asn和Gln侧链中的酰胺基团和His咪唑环翻转180º来添加氢并优化氢键网络。它也可以用于评估蛋白质结构的质量。

参考文献：Word, et al. (1999) "Asparagine and glutamine: using hydrogen atom contacts in the choice of sidechain amide orientation" J. Mol. Biol. 285, 1733-1745.

如何将新的原子类型添加到AutoDock 4？

AutoDock 4.0版具有H，C，N，O，F，Mg，P，S，Cl，Ca，Mn，Fe，Zn，Br和I的参数。如果分子的原子类型还没有参数化怎么办？

在ADT的安装目录中有个"AD4_parameters.dat"，这里面可以定义新的原子类型及参数。当然你也可以自己新建一个文件，然后写入新原子类型及参数。并通过GPF和DPF中的parameter_file关键字指定此参数文件，但是如果未指定此关键字，则AutoGrid和AutoDock使用默认值。因此，只有当您想要更改默认值或添加新的原子类型时，才需要使用parameter_file关键字。

那么如何添加新的原子类型呢？

注意：请记住，AutoDock 4打分函数已针对当前原子类型集进行了校准，并且如果添加新原子类型，严格来说，应该对力场进行重新校准，以确定分子力学项的正确系数以及线性自由能模型的经验项。

您需要为每种新的原子类型查找，计算或设置以下值，这些值在“ atom_par”关键字之后指定。请注意，每条“ atom_par”行上的值都是以空格分隔，而不是固定宽度。您需要为每种新的原子类型添加一个“ atom_par”行。

原子类型的名称；这可以是一个或两个字符长，并且应对应于PDBQT文件中ATOM或HETATM行末尾的原子类型；在“原子类型”字段中指定

原子/离子的范德华半径（埃）在“ Rii”字段中将此值指定两次

两个类似相互作用的原子/离子的ε或能量阱深度（以Kcal / mol为单位）；在“ epsii”字段中指定

原子/离子的体积（埃^ 3）；从4/3 * PI *（Rii / 2）^ 3计算得出;在“ vol”字段中指定

原子/离子的原子溶剂化参数； AutoDock 4中去溶剂化自由能项的描述中Si的等式中的ai或“ ASP”值；在“ solpar”字段中指定

氢键半径（埃）；对于非氢键原子类型，该值为0.0；在“ Rij_hb”字段中指定

氢键能阱深度（Kcal / mol）；对于非氢键原子类型，该值为0.0；在“ epsij_hb”字段中指定

氢键类型，整数，对于非氢键原子类型，该值为0。在“ hbond”字段中指定

受体类型指数，整数，默认值为-1;在“ rec_index”字段中指定

网格图索引；整数，默认值为-1;在“ map_index”字段中指定

键类型指数，整数，默认值为4；在“ bond_index”字段中指定

如果原子类型不参与氢键，则最后六个值（0.0 0.0 0 -1 -1 4）将相同。

切记在GPF和DPF中都使用“ parameter_file AD4_parameters.dat”命令，以便新参数在网格图的AutoGrid预计算和AutoDock停靠中都使用。在GPF和DPF文件的第一行上指定此命令。

Autodock 4如何将结合能（kcal / mol）转换为Ki？

// equilibrium:   E + I <=>    EI
    // binding:       E + I   ->    EI         K(binding),      Kb
    // dissociation:     EI     -> E + I      K(dissociation), Kd
    //
    //                            1
    //         K(binding) = ---------------
    //                      K(dissociation)
    // so:
    //      ln K(binding) = -ln K(dissociation)
    //              ln Kb = -ln Kd
    // Ki = dissociation constant of the enzyme-inhibitor complex = Kd
    //      [E][I]
    // Ki = ------
    //       [EI]
    // so:
    //              ln Kb = -ln Ki
    // deltaG(binding)    = -R*T*ln Kb
    // deltaG(inhibition) = R*T*ln Ki
    //
    // Binding and Inhibition occur in opposite directions, so we
    // lose the minus-sign: deltaG = R*T*lnKi,  _not_ -R*T*lnKi
    // => deltaG/(R*T) = lnKi
    // => Ki = exp(deltaG/(R*T))

缺少原子类型（“为什么不识别原子类型'X'？”）

AutoDock已被参数化以支持生物系统中最常遇到的原子类型，并进行了力场校正。因此，许多不太常见的原子类型不包括在力场参数中。有多种方法可以解决此问题，具体取决于建模过程中涉及的复杂性级别与获得的准确性之间的平衡。严格的方法：找到适合新原子类型的参数，并将其添加到现有的力场参数文件中。然后可以使用文件中的参数而不是内部参数运行AutoGrid和AutoDock。参数文件的格式在上面的问题中有完整说明。通过修改现有原子类型并简单地更改vdW半径以提供一组近似参数，可以简化此过程。简单的方法：用现有力场中已经存在的最接近的原子类型替换原子类型（例如，对硼使用C或A）。通过手动更改PDBQT文件（使用现有的原子类型替换原子的原子类型）来进行此更改。原子电荷也可以手动设置。

我的目标晶体结构的活性位中有一些水，我该怎么办？

通常，包含重要的水可以改善对接结果。因此建议保留

侧链有多种构象？

蛋白质的柔性是分子对接的主要挑战之一。如果蛋白质侧链具有多种构象，则最佳选择是将文件编辑为多个受体文件，每个受体文件具有不同的侧链构象。用于受体制备的自动化脚本通常将仅保存一种构象。

Souce: 纽普生物 2019-12-24