哺乳动物进化出复杂的营养响应途径，将外部能量来源与内部代谢稳态相联系，其中 β-羟基丁酸（BHB）是一种关键代谢物，其水平在碳水化合物供应不足时升高，如饥饿、间接性禁食、生酮饮食或运动之后。这引发了人们对研究BHB在肥胖中的潜在应用的兴趣。

近期，贝勒医学院徐勇教授团队与斯坦福大学 Jonathan Z. Long 教授团队合作，在 Cell 期刊发表了题为：A β-hydroxybutyrate shunt pathway generates anti-obesogenic ketone metabolites 的研究论文。

该研究首次揭示了BHB通过一种此前未知的次级代谢途径，产生BHB-amino acids，其中含量最高的是BHB-苯丙氨酸（BHB-Phe），其通过激活下丘脑和脑干中的特定神经元，发挥抑制食欲、减轻肥胖的作用。

在之前的报道当中， CNDP2可催化乳酸与氨基酸的缩合反应，且 BHB与乳酸结构相似，因此推测 BHB 可能也存在类似的与氨基酸结合的代谢途径。生成一种新型的代谢物：N-β-羟基丁酰氨基酸（BHB-氨基酸）。该研究结果显示，CNDP2能够催化BHB-氨基酸合成，其中含量最高的是BHB-苯丙氨酸（BHB-Phe）。.

CNDP2依赖性BHB-Phe合成反应

研究人员向饮食诱导肥胖的DIO小鼠注射BHB-Phe。结果表明，BHB-Phe在降低小鼠的食物摄入方面起到了明显的作用。同时在长期注射中，DIO小鼠持续表现出食物摄入减少和体重降低的效果。

另外研究采用CNDP2敲除小鼠模型，缺乏了BHB-Phe，小鼠出现了体重和食物摄入增加的现象。这与正常小鼠的体重下降形成对比，表明BHB-Phe的生成对于体重和食物摄入的调节至关重要。

BHB-Phe抑制食物摄入和体重 

研究团队通过绘制大脑图谱，发现BHB-Phe激活了下丘脑和脑干的神经元，从而抑制进食，减少体重。同时，其与此前被报道的Lac-Phe激活的神经元部分重叠但不完全相同。

脑内BHB-Phe和lac - phe激活神经元的TRAP/c-Fos定位

总之，该研究揭示了BHB通过一种此前未知的次级代谢途径，产生BHB-amino acids，其中含量最高的是BHB-苯丙氨酸（BHB-Phe），其通过激活下丘脑和脑干中的特定神经元，发挥抑制食欲、减轻肥胖的作用。涉及BHB-Phe的新途径，也存在于人类中，支持进一步研究以更好地了解其机制的必要性。

这项研究开辟了许多新的可能性，例如，研究主导人Long博士说：“未来我们或许通过摄入BHB-Phe用于减肥，而不需要限制饮食中的碳水化合物。”

DOI: 10.1016/j.cell.2024.10.032

Souce: 纽普生物    2024-11-27